- W przypadku badań genetycznych pacjent zazwyczaj oddaje krew, tak jak w przypadku większości badań laboratoryjnych. Możemy również posiłkować się wymazem, czyli pobieramy wymaz z wewnętrznej części policzka i to daje nam wysoce diagnostyczny materiał – mówi newsrm.tv dr Andrzej Marszałek, dyrektor Medyczny Laboratoriów Medycznych Synevo.

Funkcjonowanie żywego organizmu zależy od ciągłej interakcji wrodzonych czynników genetycznych zapisanych w postaci unikalnej sekwencji DNA oraz nabytych czynników środowiskowych zależnych od zmieniających się warunków otoczenia. Czynniki genetyczne i środowiskowe odgrywają również rolę w powstawaniu chorób, ale względny udział jednej i drugiej kategorii czynników oraz wzajemne interakcje między nimi różnią się znacząco w zależności od stanu patologicznego.

Najnowsze osiągnięcia w badaniach genetycznych otwierają coraz większe możliwości wykrywania i oceny składnika genetycznego, umożliwiając diagnozowanie indywidualnej predyspozycji genetycznej. Znaczenie kliniczne takiej diagnostyki przedstawione zostało poniżej na dwóch przykładach.

Zakrzepica żylna

Zakrzepica żylna polega na tworzeniu się skrzepów krwi (najczęściej w kończynach dolnych), hamujących przepływ krwi i powodujących ból, obrzęk oraz ocieplenie kończyny. W niektórych przypadkach fragment skrzepu może się oderwać i przedostać z krwią do płuc, wywołując zagrażającą życiu zatorowość płucną. Objawia się ona bólem w klatce piersiowej, gwałtowną dusznością, kaszlem z krwiopluciem.

Zakrzepicy sprzyja wiele czynników, m.in.: zwolnienie przepływu krwi (np. wskutek długotrwałego przebywania w jednej pozycji, unieruchomienia kończyny w opatrunku gipsowym), zagęszczenie krwi (np. w przypadku odwodnienia), występowanie we krwi substancji zwiększających jej krzepliwość (np. antykoagulanta toczniowego w autoimmunologicznym zespole antyfosfolipidowym), przyjmowanie leków zwiększających krzepliwość krwi (np. doustnych leków antykoncepcyjnych), uszkodzenie ściany naczynia (np. w czasie operacji ortopedycznej).

Ryzyko zakrzepicy żylnej jest kilka razy większe u osób, które są nosicielami mutacji różnych genów kodujących białka uczestniczące w procesie krzepnięcia (tzw. czynniki krzepnięcia). Największe znaczenie kliniczne mają dwie najczęstsze mutacje: tzw. mutacja Leiden czynnika V układu krzepnięcia oraz mutacja genu protrombiny oznaczana jako c.*97G>A lub, wg starszej nomenklatury, PT20210G>A. U osób, które są nosicielami jednej z tych mutacji (lub obu), obserwuje się znacznie zwiększoną skłonność krwi do krzepnięcia. Taka cecha genetyczna samodzielnie nie wystarcza jeszcze do rozwoju zakrzepicy żylnej, ale znacznie zwiększa prawdopodobieństwo jej wystąpienia po zadziałaniu dodatkowego czynnika prozakrzepowego, takiego jak długotrwałe przebywanie w jednej pozycji w samolocie lub przyjmowanie doustnych leków antykoncepcyjnych.

U nosicieli tych mutacji zakrzepica często występuje w młodszym wieku, wykazuje skłonność do nawrotów i może dotyczyć nie tylko żył kończyn dolnych, ale również żył kończyn górnych, krezkowych, mózgowych i innych. U młodych kobiet pierwszym objawem mogą być nawracające poronienia, szczególnie w II trymestrze ciąży, spowodowane zakrzepami w naczyniach łożyska. Wczesne rozpoznanie takiego stanu podatności genetycznej ma duże znaczenie, ponieważ zakrzepicy można skutecznie zapobiegać, wprowadzając modyfikacje stylu życia (odpowiednia aktywność ruchowa, prawidłowe nawodnienie), unikanie leków zwiększających krzepliwość oraz stosowanie leków przeciwkrzepliwych (np. heparyny w czasie ciąży).

Genetycznie uwarunkowana skłonność do zakrzepicy jest wciąż niedoceniana, a może występować znacznie częściej niż się tego spodziewamy. Ocenia się, że nosicielami mutacji Leiden jest 3-8%, a mutacji genu protrombiny 2-5% osób w populacji europejskiej. Warto podkreślić, że lekarze często traktują badania w kierunku genetycznej skłonności do zakrzepicy podobnie jak inne badania diagnostyczne, nie zastanawiając się, że wyniki testów genetycznych mają konsekwencje dla innych członków rodziny. Potwierdzenie mutacji Leiden lub mutacji genu protrombiny u pacjenta oznacza, że ryzyko nosicielstwa tej samej mutacji u krewnych I stopnia może wynosić 50%. Członkowie rodziny wymagają zatem specjalistycznej konsultacji lekarskiej, nawet jeżeli nie wykazują żadnych objawów klinicznych.

Dziedziczny rak piersi i jajnika

Mechanizmy rozwoju różnych typów nowotworów są bardzo złożone i dzieli nas jeszcze długa droga od ich dokładnego poznania. Najogólniej można jednak powiedzieć, że przyczyną transformacji nowotworowej, czyli przemiany zdrowej komórki w komórkę nowotworu, jest uszkodzenie materiału genetycznego tej komórki, sprawiające, że zaczyna się ona dzielić w niekontrolowany sposób. Takim uszkodzeniom materiału genetycznego sprzyjają różne niekorzystne czynniki środowiskowe, kumulujące się wraz z wiekiem i powodujące, że częstość występowania chorób nowotworowych również zwiększa się z wiekiem. Komórki wyposażone są jednak w różne mechanizmy obronne, obejmujące m.in. białka, których zadaniem jest naprawa uszkodzonego materiału genetycznego. Wydolność tych mechanizmów również zmniejsza się z wiekiem, ale u niektórych osób zawodzą one w znacznie młodszym wieku, niż u większości ludzi. Dlaczego tak się dzieje? Wyjaśnijmy to na przykładzie białek BRCA1 i BRCA2.

Oba białka uczestniczą w procesach naprawy DNA i regulacji cyklu komórkowego. Kodowane są przez geny BRCA1 i BRCA2. Każdy z nich, podobnie jak większość innych genów, występuje w dwóch kopiach – jedną z nich dziedziczymy od matki, drugą od ojca. Problem pojawia się, kiedy w tej samej komórce uszkodzeniu ulegają równocześnie obie kopie genu BRCA1 lub obie kopie genu BRCA2. Taka komórka traci zdolność właściwej naprawy swojego materiału genetycznego i wskutek powstających uszkodzeń DNA może ulec transformacji nowotworowej.

Ryzyko uszkodzenia obu kopii genu BRCA1 lub BRCA2 w tej samej komórce jest wielokrotnie większe u osoby, która odziedziczyła już jedną uszkodzoną kopię genu od matki lub ojca. Dopóki druga kopia genu działa prawidłowo, wszystko jest w porządku, ale jeśli i ona zostanie uszkodzona, może dojść do transformacji nowotworowej. Ten mechanizm tzw. dwóch uderzeń (ang. two hits) tłumaczy, dlaczego u nosicielek wrodzonej (germinalnej) mutacji jednej kopii genu BRCA1 lub genu BRCA2 rak piersi lub jajnika rozwija się znacznie częściej i w znacznie młodszym wieku, niż w ogólnej populacji.

Ryzyko rozwoju raka piersi u nosicielki mutacji patogennej genu BRCA1 wynosi ok. 13% do 40. roku życia, 31% do 50. r.ż., 49% do 60. r.ż. i 67% do 80. r.ż. Tymczasem w ogólnej populacji kobiet ryzyko wystąpienia raka piersi w ciągu całego życia wynosi ok. 12%. Ryzyko rozwoju raka jajnika u nosicielki mutacji patogennej genu BRCA1 wynosi ok. 2% do 40. roku życia, 11% do 50. r.ż., 22% do 60. r.ż. i 45% do 80. r.ż. Tymczasem w ogólnej populacji kobiet ryzyko wystąpienia raka jajnika w ciągu całego życia wynosi ok. 1-2%.

Dane te oznaczają, że nosicielka mutacji genu BRCA1 już w wieku ok. 40 lat osiąga takie ryzyko rozwoju raka piersi lub jajnika jak inne kobiety (nie-nosicielki) ponoszą przez całe swoje życie. U nosicielek mutacji genu BRCA2 częstość występowania raka piersi jest podobna, nieco rzadziej natomiast zdarza się rak jajnika (dane te pochodzą z artykułu opublikowanego przez L.C. Hartmann i N.M. Lindor w The New England Journal Medicine z 2016 r.). U nosicielki mutacji genu BRCA1 lub BRCA2 zwiększone jest również ryzyko niektórych innych nowotworów, szczególnie raka trzustki oraz wystąpienia raka w drugiej piersi.

Powszechnie dostępne testy genetyczne wykrywają zazwyczaj kilka najczęstszych mutacji genów BRCA1 i BRCA2, odpowiedzialnych za ok. 60-80% przypadków dziedzicznego raka piersi i jajnika w populacji polskiej. Mutacje te są przyczyną ok. 5% przypadków raka piersi. Nosicielem jednej z tych mutacji jest 1 na 400-500 osób w ogólnej populacji. Prawidłowy wynik takiego testu nie wyklucza zatem rzadszych mutacji.

Od niedawna dostępne są rozszerzone badania tych genów, umożliwiające znacznie dokładniejszą analizę i wykrywające >95% mutacji. Te nowe badania wykonuje się z zastosowaniem m.in. nowoczesnej metody sekwencjonowania nowej generacji (NGS), która umożliwia również zbadanie innych genów związanych ze skłonnością do wystąpienia raka piersi i jajnika, a także innych nowotworów, ponieważ nie tylko mutacje genów BRCA1 i BRCA2 wiążą się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi i/lub jajnika.

Rozszerzone badania genetyczne należy rozważyć szczególnie u kobiet z rakiem piersi lub jajnika w młodym wieku (przed 50. r.ż.), z dodatnim wywiadem rodzinnym (inne przypadki nowotworów w rodzinie) i/lub niezależnymi ogniskami raka w obu piersiach. Przed wykonaniem takiego badania najlepiej jest zasięgnąć porady specjalisty onkologa lub genetyka klinicznego, którzy pomogą w ocenie predyspozycji genetycznej i wyborze najodpowiedniejszego dla danej pacjentki testu.

Wykrycie mutacji jednego z genów (BRCA1 lub BRCA2) nie jest wyrokiem, ale wymaga podjęcia energicznych działań zapobiegawczych. Konieczne jest zastosowanie odpowiedniego programu badań profilaktycznych, który rozpoczynany jest wcześniej i prowadzony ze znacznie większą intensywnością, niż w przypadku standardowej profilaktyki raka piersi i jajnika. Niestety, nawet częste wykonywanie badań profilaktycznych może okazać się niewystarczające. Rak piersi, zwłaszcza związany z mutacjami genu BRCA1, cechuje się często szybką dynamiką rozwoju i dużą złośliwością. Oznacza to, że może się rozwinąć w zaawansowanym stopniu w okresie między kolejnymi badaniami profilaktycznymi. Dlatego jedyną metodą o jednoznacznie potwierdzonej skuteczności w zapobieganiu rakowi piersi i jajnika u kobiet nosicielek mutacji patogennych genów BRCA1 i BRCA2 jest chirurgiczne usunięcie narządów, w których nowotwór może się rozwinąć.

Badania genetyczne mają również znaczenie w leczeniu pacjentek, u których nowotwór już się rozwinął. Jednym z leków stosowanych w leczeniu raka jajnika jest olaparib, który wykazuje korzystny efekt jedynie u pacjentek z mutacjami genu BRCA1 lub BRCA2.

W razie wykrycia mutacji u jednego członka rodziny należy wykonać badania na nosicielstwo u jego krewnych (także u mężczyzn i osób bez nowotworu). Osoby te obarczone są bowiem wysokim, nawet 50-procentowym ryzykiem nosicielstwa tej samej mutacji.